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▲ 항체 ‘HAE-4’(빨간색)는 플라크(파란색) 속 APOE를 표적으로 삼아 플라크를 제거한다. 이 방법은 면역 반응과 부작용이 일어날 가능성이 작다.
알츠하이머성 치매는 특징적인 증상을 보이기 시작하기 몇 년 전부터 환자들의 뇌 안에 ‘플라크’라는 끈적한 물질을 형성해 근처 세포에 손상을 주기 시작한다. 따라서 관련 연구자들은 지난 몇십 년간 알츠하이머병을 예방하거나 치료하기 위한 수단으로 이런 플라크를 제거할 방법을 찾아내려 했다.
뇌에서 ‘아밀로이드 플라크’로 불리는 이 끈적한 덩어리는 아밀로이드 베타로 불리는 단백질이 주를 이룬다. 하지만 이 플라크 안에는 또 다른 알츠하이머병 유발 단백질이 있는데 그것이 바로 ‘APOE’(Apolipoprotein E)다.
이제 미국 워싱턴 의대 연구팀은 항체 한 종이 이런 APOE 단백질을 표적으로 삼아 없앨 뿐만 아니라 플라크까지 줄어들게 한 결과를 쥐 실험으로 입증했다.
국제 학술지 ‘임상연구저널’(Journal of Clinical Investigation) 26일자에 실린 이번 연구 결과는 알츠하이머병 증상이 나타나지 않는 초기 단계에서 아밀로이드 플라크가 유발하는 뇌 손상을 멈추는 치료 방법으로 이어질 수 있다.
연구를 주도한 데이비드 홀츠먼 신경학과 교수는 “몇 년간 뇌에 아밀로이드가 축적되면 제거할 수 없다. 만일 플라크 제거를 충분히 일찍 시작할 수 있으면 건망증과 혼란, 그리고 인지기능 저하로 이어지는 뇌 변화를 멈출 수 있을 것”이라고 말했다.
APOE 단백질의 유전자 변이들은 알츠하이머병을 유발하는 가장 큰 단일 위험 인자다. 기존 연구에서 연구팀은 APOE 단백질을 표적으로 삼는 DNA 기반 화합물 한 종이 아밀로이드 플라크에 의한 손상을 줄일 수 있음을 보여줬다. 하지만 플라크 자체를 제거하는 방법이 둔화하는 것보다 뇌를 더 잘 보호할 수 있다.
이에 따라 연구팀은 플라크 자체를 제거하는 방법을 알아내기 위해 APOE만을 인식해 작용하는 항체들에 주목했다.
일단 항체들이 표적이 되는 APOE에 달라붙으면 이들은 항체와 표적 모두를 없애는 면역 세포들의 관심을 끌게 된다. 여기서 연구팀은 근처 아밀로이드가 APOE와 함께 제거될 가능성이 있다고 생각했다.
연구팀은 유전적으로 아밀로이드 플라크가 형성되기 쉽게 만든 쥐들에게 APOE를 인식하는 항체 몇 개를 시험했다.
연구팀은 미 신약개발 업체 ‘드날리 테라퓨틱스’와 공동 개발한 APOE 대항 항체들이나 위약(플라세보)을 6주 동안 쥐들에게 일주일에 한 번씩 주사했다. 그다음으로 연구팀은 쥐들 뇌 속에 있는 플라크 양을 측정했다.
그 결과, ‘HAE-4’로 불리는 한 항체가 플라크 수치를 절반까지 제거한 것으로 나타났다. 게다가 이 항체는 혈중 APOE 수치에 영향을 미치지 않았다.
APOE는 체내 지방과 콜레스테롤을 운반하는 중요한 역할을 하므로 이 물질이 혈류에서 제거되면 부작용이 생길 수 있다. 따라서 이 항체가 혈중 APOE 수치를 낮추지 않았다는 점은 긍정적인 신호다.
그렇다면 왜 이 항체는 혈액 속이 아니라 뇌 속에서만 APOE를 제거했을까?
홀츠먼 교수는 “플라크에 포함된 APOE는 혈액 속 APOE와 구조가 다른 것으로 확인됐다”면서 “HAE-4 항체는 뇌 속 플라크에서 발견되는 APOE만 인식했다”고 설명했다.
알츠하이머병의 발병을 막거나 늦추는 치료 방법은 현재 존재하지 않는다. 하지만 아밀로이드 베타를 표적으로 삼아 플라크를 제거하는 몇몇 항체는 임상시험이 진행되고 있다.
이런 항체는 효과가 있을 것으로 예상되지만 종종 뇌에 염증과 붓기 같은 부작용을 일으킨다.
하지만 APOE를 표적으로 삼는 항체들은 알츠하이머병 환자나 예비 환자들의 뇌 속에 있는 플라크를 제거하는데 성공적일 수 있고 다소 파괴적인 면역 반응을 유발할 가능성마저 작을 수 있다고 홀츠먼 교수는 설명했다.
홀츠먼 교수는 “항아밀로이드 항체들은 플라크에서 대부분 분자적인 결합을 하지만, 항APOE 항체들은 플라크에 있는 소량의 특정 단백질만을 표적으로 삼을 수 있어 면역 반응과 부작용이 일어날 가능성이 작다”고 말했다.
연구팀은 유사 항체들이 사람들에게 사용할 수 있을 만큼 충분히 안전하고 효과적인지를 알아내기 위한 추가 연구를 계획하고 있다.
사진=항체 ‘HAE-4’(빨간색)는 플라크(파란색) 속 APOE를 표적으로 삼아 플라크를 제거한다. 이 방법은 면역 반응과 부작용이 일어날 가능성이 작다.(모니카 슝/워싱턴 의대)
윤태희 기자 th20022@seoul.co.kr
